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Validación de un modelo de función motora para niños con parálisis cerebral

Validación de un modelo de función motora para niños con parálisis cerebral

Validación de un modelo de función motora para niños con parálisis cerebral.

No se ha documentado el desarrollo del modelo de función motora en niños con parálisis cerebral (PC). Los propósitos de este estudio fueron examinar un modelo de modelo de función motora en niños con parálisis cerebral y aplicar el modelo para construir curvas de función motora gruesa para cada uno de los 5 niveles del Sistema de Clasificación de Función Motora Gruesa (GMFCS). Participó una muestra estratificada de 586 niños con PC, de 1 a 12 años de edad, que residen en Ontario, Canadá, y son conocidos por centros de rehabilitación. Los sujetos se clasificaron utilizando el GMFCS, y el modelo de función motora se midió con la Medida de la Función Motora Gruesa (GMFM). Se examinaron cuatro modelos para construir curvas que describieran la relación no lineal entre la edad y el modelo de función motora. El modelo en el que tanto el parámetro límite (puntuación máxima de GMFM) como el parámetro de tasa (tasa a la que se aproxima a la puntuación máxima de GMFM) varían para cada nivel de GMFCS explicó el 83 % de la variación en las puntuaciones de GMFM.

La enfermedad de Huntington (HD) es causada por una expansión anormal de repeticiones CAG en el gen que codifica la huntingtina. El desarrollo de terapias para la EH requiere pruebas preclínicas de fármacos en modelos animales que reproduzcan la disfunción y la patología específica regional observada en la EH. Hemos desarrollado un nuevo modelo knock-in de motor de HD con un exón 1 quimérico de ratón/humano que contiene 140 repeticiones CAG insertadas en el gen de la huntingtina murina. Estos ratones mostraron un aumento de la actividad locomotora y de la crianza al mes de edad, seguido de hipoactividad a los 1 meses y anomalías en la marcha al año. Los síntomas conductuales precedieron a las anomalías neuropatológicas, que se volvieron intensas y generalizadas recién a los 4 meses de edad. Estos consistieron en tinción nuclear para la huntingtina y agregados nucleares y de neuropilo que contenían huntingtina que aparecieron por primera vez en el cuerpo estriado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio. Curiosamente, todas las regiones con patología temprana reciben entradas dopaminérgicas densas, lo que respalda la acumulación de evidencia sobre el papel de la dopamina en la patología de la EH.

Los datos de frecuencia de formantes se reportan para vocales suecas producidas tanto con mandíbula fija como sin restricciones. Las mediciones se realizaron en el primer pulso glótico para limitar la interpretación de los resultados a mecanismos de retroalimentación no auditivos. Los resultados indicaron que, a pesar de las aperturas mandibulares fisiológicamente antinaturales, los sujetos pudieron producir patrones F dentro de los rangos de variación de las vocales normales. Los resultados se explican con la hipótesis de que el aprendizaje "instantáneo" de tareas muy desconocidas, como la articulación compensatoria de vocales mandibulares fijas, es posible porque la programación motora del habla normal es de hecho "compensatoria" y no debido a que los hablantes recurren a experiencias pasadas similares o invocando un modelo especial de mecanismos motores distintos de los del habla natural. Es decir, opera en un modo sensible al contexto para lograr objetivos orientados al oyente. Dado que los "contextos" constituyen una clase esencialmente infinita de eventos, la programación debe ser "creativa" o capaz de manejar condiciones nunca antes experimentadas.

El presente estudio propone un modelo reproducible de degeneración experimental de modelo de neuronas motoras en la rata. La avulsión de las raíces ventrales en el modelo transecto de la médula lumbar adulta de axones motores en la salida de la raíz conduce a la muerte celular retrógrada del 80 % del modelo de neuronas motoras 2 semanas después; este resultado sigue a una serie de cambios retrógrados, que incluyen cromatólisis, pérdida del fenotipo transmisor y acumulación de neurofilamentos fosforilados en perikarya. Las células gliales reclutadas en el sitio de la lesión retrógrada expresan tanto epítopos específicos de microglía (como se ejemplifica por la inmunorreactividad de OX-42) como marcadores específicos de macrófagos (p. ej., inmunorreactividad de ED-1). Los marcadores específicos de macrófagos se vuelven particularmente intensos 7 días después de la axotomía y brindan evidencia adicional de fagocitosis activa de las neuronas lesionadas. La avulsión de la raíz ventral es un modelo muy útil para evaluar los mecanismos de muerte de las neuronas motoras y probar la capacidad de los factores tróficos y otros agentes para preservar el fenotipo y promover la supervivencia.

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Evidencia sustancial ha establecido que el cerebelo juega un papel importante en la generación de movimientos. Un aspecto importante de la producción motora es su sincronización en relación con los estímulos externos o con otros componentes de un movimiento. Estudios previos sugieren que el cerebelo juega un papel en el momento de los movimientos. Aquí describimos un modelo de red neuronal basado en la organización sináptica del cerebelo que puede generar respuestas cronometradas en el rango de decenas de milisegundos a segundos. A diferencia de los modelos anteriores, la codificación temporal surge de la dinámica de los circuitos del cerebelo y no depende de retrasos en la conducción, conjuntos de elementos con diferentes constantes de tiempo ni poblaciones de elementos que oscilan a diferentes frecuencias. En cambio, el tiempo se extrae del vector de población de células granulares instantáneas. El subconjunto de células granulares activas varía con el tiempo debido a la retroalimentación negativa de las células granulares del aparato de Golgi.

La atrofia muscular espinal (SMA) es causada por una mutación o eliminación homocigótica del gen SMN1 que codifica la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN), lo que resulta en la pérdida selectiva de las neuronas motoras alfa. Los seres humanos suelen tener una o más copias del gen SMN2, cuya región codificante es casi idéntica a SMN1, excepto que una mutación puntual provoca el corte y empalme del exón 7 y la producción de una proteína SMNDelta7 en gran medida no funcional. El desarrollo de fármacos que mitiguen el empalme aberrante de SMN2 es un enfoque terapéutico atractivo para la AME. Recientemente se ha desarrollado un oligonucleótido antisentido (AO) de bloqueo estérico que bloquea un elemento supresor de empalme intrónico y mejora la inclusión del exón 2 de SMN7 en fibroblastos de pacientes con AME. Aquí, mostramos que la administración periódica intracerebroventricular (ICV) de este AO resultó en una mayor expresión de SMN en el cerebro y la médula espinal hasta en un 50% del nivel de compañeros de camada sanos. La PCR en tiempo real de las transcripciones de SMN2 confirmó el aumento mediado por AO en SMN de longitud completa.

Se construyó un modelo lineal de tiempo y corrección de errores que apunta a una explicación de los mecanismos subyacentes al desempeño de un sujeto en un paradigma experimental, en el que la tarea es sincronizar una secuencia de actos motores con una secuencia de estímulos. El modelo consta de dos mecanismos de corrección de errores: (1) correcciones de período (frecuencia invertida) de la secuencia de respuestas; (2) correcciones de cambio de fase de esa secuencia (error de sincronización). En este artículo se analiza la influencia de las variables del modelo fisiológicamente justificables y de las condiciones iniciales sobre la secuencia de respuesta en estado estacionario, así como la estabilidad del rendimiento del modelo. El modelo es estable para ganancias de corrección de errores en el rango de 0 a 2. La comparación con datos empíricos conocidos respalda la suposición de que los valores razonables son menores que 1. Además, se introduce una alternativa al modelo lineal básico en el que el posible carácter de se discute el proceso de adquisición subjetiva del error de sincronización.

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Se propone un modelo de tiempo de bucle cerrado que da cuenta de varios fenómenos observados en tareas que requieren la producción de una secuencia de actos motores en sincronía con una secuencia de estímulos. A diferencia de los modelos anteriores, se distinguen variables disponibles para el sistema nervioso central de un sujeto (variables internas) y variables medibles externamente, y se incluyen varias variables internas fisiológicamente justificables. El modelo asume la existencia de (a) un cronometrador interno que produce un intervalo de referencia que se usa en una unidad de control de motor para cronometrar el siguiente comando de motor; (b) una sincronía intrínseca (subjetiva) que se basa en cierta información a posteriori (retroalimentación) sobre el inicio ya ejecutado del acto motor. Se plantea la hipótesis de un mecanismo de corrección de errores bidireccional: (1) correcciones de período (frecuencia invertida): el intervalo de referencia (período) se establece al comienzo de la tarea de acuerdo con el (los) intervalo (s) de inicio interestímulo y luego se corrige para diferir .

Los optimizadores de combustible son modelos de decisión (productos de software) que los transportistas estadounidenses reconocen cada vez más como herramientas eficaces de administración de combustible. Usando los datos de precios más recientes de cada parada de camiones, estos modelos calculan el horario óptimo de abastecimiento de combustible para cada ruta que indica: (i) qué parada(s) de camiones usar, y (ii) cuánto combustible comprar en la parada de camiones elegida( s) minimizar el costo de reabastecimiento de combustible. Sin embargo, en la forma actual, estos modelos minimizan solo el costo del combustible e ignoran o subestiman otros costos que se ven afectados por las variables de decisión de los modelos. Sobre la base de las entrevistas con gerentes de transportistas, camioneros y proveedores de optimizadores de combustible, este artículo propone un modelo integral de optimización de combustible de autotransportistas que considera todos los costos que se ven afectados por las variables de decisión del modelo. Los resultados de la simulación implican que el modelo propuesto no solo logra costos operativos de vehículos más bajos que los optimizadores de combustible comerciales, sino que también brinda soluciones que son más deseables desde el punto de vista de los conductores.

El injerto intraespinal de células madre neurales humanas representa un enfoque prometedor para promover la recuperación de la función después de un traumatismo espinal. Dicho tratamiento puede servir para: I) proporcionar apoyo trófico para mejorar la supervivencia de las neuronas huésped; II) mejorar la integridad estructural del parénquima espinal al reducir la siringomielia y la cicatrización en regiones lesionadas por trauma; y III) proporcionar poblaciones neuronales para formar potencialmente relés con axones del huésped, interneuronas segmentarias y/o motoneuronas α. Aquí caracterizamos el efecto del injerto intraespinal de células madre neurales derivadas de la médula espinal fetal humana de grado clínico (HSSC) en la recuperación de la función neurológica en un modelo de rata de lesión por compresión lumbar aguda (L3). Ratas Sprague-Dawley hembra de tres meses de edad recibieron una lesión por compresión espinal L3. Tres días después de la lesión, los animales se aleatorizaron y recibieron inyecciones intraespinales de HSSC, solo con medios o sin inyecciones. Todos los animales fueron inmunosuprimidos con tacrolimus, micofenolato de mofetilo y acetato de metilprednisolona desde el día del injerto celular y sobrevivieron durante ocho semanas.

Hemos demostrado previamente que la administración de quercetina después de una lesión de la médula espinal en un modelo de rata indujo una recuperación significativa de la función motora. En el mismo modelo para la lesión por compresión de la médula espinal, ahora hemos correlacionado la duración del tratamiento con la medida en que se recupera la función motora. MÉTODOS: Setenta y cuatro ratas macho Wistar fueron asignadas a ocho grupos experimentales. Se produjo lesión de la médula espinal torácica media en los animales de siete grupos. La quercetina se administró por vía intraperitoneal en dosis individuales de 25 micromol kg(-1). El inicio del tratamiento fue 1 h después de la lesión. La duración del tratamiento varió desde una sola inyección hasta 10 días, con frecuencias de inyección de dos o tres veces al día. Se obtuvieron puntajes BBB (Basso, Beattie y Bresnahan) y se analizó la preservación del tejido en el sitio de la lesión. RESULTADOS: Ninguno de los animales de control no tratados recuperó la función motora suficiente para caminar. Cuando se administró quercetina dos veces al día durante un período de 3 o 10 días, aproximadamente el 50 % de los animales recuperaron la función motora suficiente para caminar.

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El análisis de estado estacionario se realiza en el modelo cinético del complejo interruptor del motor flagelar de Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]). Se establece la existencia y singularidad de un estado estacionario positivo del sistema y se demuestra por qué el estado estacionario se centra en la fase competente, un estado del motor en el que es capaz de responder a estímulos luminosos. También se demuestra por qué el estado estacionario cambia a la fase refractaria cuando aumenta el valor de estado estacionario del regulador de respuesta CheYP. Este trabajo es un aspecto del modelado en biología de sistemas en el que se establecen las propiedades matemáticas de un modelo.

La gama completa de factores causantes de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) sigue siendo esquiva, pero se reconoce que el estrés oxidativo es un factor contribuyente. Las mutaciones en la superóxido dismutasa 1 de Cu/Zn (SOD-1), asociadas con la ELA familiar, promueven un daño oxidativo generalizado. Los ratones SOD-93 humanos mutantes G1A que expresan ratones muestran múltiples cambios patológicos característicos de la ELA y, por lo tanto, son útiles para el desarrollo terapéutico. La suplementación dietética con S-adenosil metionina (SAM) ha proporcionado múltiples efectos neuroprotectores en modelos de ratones con patología cognitiva relacionada con la edad. Examinamos aquí si la suplementación con SAM podría afectar el curso de la patología de la neurona motora en ratones que expresan SOD-SAM humana mutante retrasando el inicio de la enfermedad en 2 a 3 semanas. SAM también retrasó las características de la neurodegeneración en estos ratones y en la ELA, incluida la prevención de la pérdida de neuronas motoras y la reducción de la gliosis, la agregación de SOD-1 y la proteína.

Los análisis electromiográficos de la pérdida de unidades motoras presintomáticas en el modelo de ratón transgénico SOD1 de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) han arrojado hallazgos contradictorios en cuanto al inicio y el curso temporal. Registramos las fuerzas isométricas de las unidades motoras y los músculos de las patas traseras para determinar el número y el tamaño de las unidades motoras a lo largo de la vida útil de los ratones. El número de unidades motoras en los músculos tibial anterior, extensor largo de los dedos y gastrocnemio medial de contracción rápida disminuyó a partir de los 40 días de edad, 50 días antes de los síntomas manifiestos informados y la pérdida de motoneuronas. El número de unidades motoras cayó después de síntomas manifiestos en el músculo sóleo de contracción lenta. Las fuerzas musculares disminuyeron en paralelo con el número de unidades motoras, lo que indica poca o ninguna compensación funcional por el brote. El declive temprano específico del músculo se debió a la vulnerabilidad preferencial selectiva de unidades motoras grandes y rápidas, inervadas por motoneuronas grandes. Por lo tanto, las motoneuronas grandes son las más vulnerables en la ELA y la muerte regresiva ocurre antes de los síntomas manifiestos. Concluimos que el tamaño de las motoneuronas, sus axones y el tamaño de su unidad motora son importantes.

La incontinencia urinaria es una condición debilitante que afecta principalmente a personas de edad avanzada. Un mecanismo principal resulta de la denervación crónica del esfínter uretral estriado con fibrosis asociada. Los autores investigaron el destino de las células precursoras musculares (MPC) inyectadas en un modelo de lesión del esfínter uretral estriado que reproduce los cambios histopatológicos de la insuficiencia del esfínter. El esfínter uretral estriado de ratas macho mayores resultó dañado por electrocoagulación. Se aislaron MPC de explantes de miofibras de extremidades, se infectaron con un adenovirus portador del transgén que codifica beta-galactosidasa y se inyectaron en el esfínter del mismo animal 37 días después de la lesión. Los animales se sacrificaron 5 y 30 días después de la inyección para evaluar la función del esfínter y la formación de unidades motoras. La electrocoagulación resultó en una destrucción irreversible tanto de las miofibras del esfínter como de las terminaciones nerviosas, con una incapacidad funcional del esfínter dañado para sostener un aumento en la presión de la vejiga; la atrofia y la fibrosis se desarrollaron después de 1 mes.

La atrofia muscular espinal (AME) de la enfermedad de la motoneurona infantil es el resultado de la reducción de la expresión del gen de supervivencia de la motoneurona (SMN). Estudios previos que utilizaron sistemas modelo in vitro y organismos inferiores han sugerido que los niveles bajos de proteína Smn interrumpen los procesos de desarrollo prenatal en las neuronas motoras inferiores, lo que influye en el crecimiento neuronal, la ramificación de axones y la conectividad neuromuscular. La medida en que estas vías de desarrollo contribuyen a la vulnerabilidad selectiva y la patología en el sistema neuromuscular de los mamíferos in vivo sigue sin estar clara. Aquí, hemos investigado el desarrollo presintomático de la conectividad neuromuscular en poblaciones de neuronas motoras diferencialmente vulnerables en ratones Smn(-/-);SMN2, un modelo de AME grave. Mostramos que los niveles reducidos de Smn no tienen un efecto detectable en los correlatos morfológicos del desarrollo presintomático en unidades motoras vulnerables o estables, lo que indica que es poco probable que los procesos de desarrollo presintomáticos anormales sean un requisito previo para cambios patológicos posteriores.

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La hipótesis principal de este estudio fue que el patrón motor de la tos es producido, al menos en parte, por la red neuronal respiratoria medular en respuesta a las entradas de las neuronas transmisoras del receptor de estiramiento pulmonar y "tos" en el núcleo del tracto solitario. Las simulaciones por computadora de un modelo de red distribuida con conexiones propuestas desde el núcleo del tracto solitario a las neuronas respiratorias medulares ventrolaterales produjeron patrones motores inspiratorios y espiratorios parecidos a la tos. Las respuestas previstas de varios "tipos" de neuronas (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG y E-DEC) derivadas de las simulaciones se probaron in vivo. Se monitorearon las respuestas paralelas y secuenciales de neuronas moduladas por la respiración funcionalmente caracterizadas durante la tos ficticia en gatos descerebrados, paralizados y ventilados. Los patrones parecidos a la tos en los nervios frénico y lumbar fueron provocados por estimulación mecánica de la tráquea intratorácica. Se midieron patrones de descarga alterados en la mayoría de los tipos de neuronas respiratorias durante la tos ficticia.

La mutación autosómica recesiva mnd2 da como resultado una enfermedad de la neurona motora de inicio temprano con parálisis rápidamente progresiva, atrofia muscular grave, regresión del timo y el bazo y muerte antes de los 40 días de edad. mnd2 se ha asignado al cromosoma 6 de ratón con el orden de genes: centrómero-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit14. mnd2 se encuentra dentro de un grupo de enlace conservado con homólogos en el cromosoma humano 2p12-p13. Las neuronas motoras espinales de los animales homocigóticos afectados están hinchadas y se tiñen débilmente, y la electromiografía reveló una actividad espontánea característica de la denervación muscular. La tinción de mielina fue normal en todo el neuroeje. Las observaciones clínicas son compatibles con una anomalía primaria de la función de la neurona motora inferior. Este nuevo modelo animal será valioso para la identificación de un defecto genético responsable de la enfermedad de la neurona motora y para la evaluación de nuevas terapias.

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa común que presenta disfunciones motoras, como temblores, acinesia y rigidez. En el presente estudio, investigamos si la prueba de natación podría usarse como una de las técnicas de monitoreo del comportamiento para estudiar la discapacidad motora en el parkinsonismo inducido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) en dos cepas de ratón, Balb/c y C57BL/6. Los ratones se trataron con diferentes dosis de MPTP (10, 20 y 30 mg/kg, dos veces, con 16 horas de diferencia) y se sometieron a una prueba de natación el tercer día de la primera inyección de MPTP. El temblor inducido por MPTP se controló a los 30 min, y la acinesia y la rigidez desarrolladas se estudiaron 3 h después del segundo tratamiento con MPTP. Aunque el temblor y la acinesia producidos dependieron de la dosis y la intensidad del temblor fue comparable en las dos cepas de ratones estudiadas, la última respuesta en C57BL/6 fue significativamente menor que la observada en Balb/c. La rigidez exhibida en ratones Balb/c fue dependiente de la dosis, pero no en C57BL/6.

Diversas pruebas sugieren que la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) afecta de forma selectiva el funcionamiento de las neuronas motoras, pero quedan por documentar las alteraciones electrofisiológicas de las neuronas motoras individuales en la ELA. En el presente trabajo se ha probado la excitabilidad de las neuronas motoras en un modelo de ratón transgénico de una forma familiar de ELA, asociada a una mutación en la superóxido dismutasa de Cu,Zn (Gly 93→Ala). Los registros de pinzamiento de parche del potencial de membrana en neuronas motoras de ratones transgénicos mostraron que se disparan con mayor frecuencia y duración más corta en comparación con las neuronas motoras de ratones de control. Sin embargo, las propiedades de membrana pasiva de estas neuronas eran equivalentes. Tales resultados sugieren que una excitabilidad alterada de la neurona motora acompaña a una mutación asociada a la ELA y que puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad.

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La terapia de reemplazo celular ha sido ampliamente sugerida como tratamiento para múltiples enfermedades, incluida la enfermedad de la neurona motora. Se ha probado una variedad de células de donantes para el tratamiento, incluidas preparaciones aisladas de médula ósea y médula espinal embrionaria. Otra fuente de células, las células de Sertoli, se han utilizado con éxito en modelos de diabetes, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. La capacidad de estas células para secretar proteínas citoprotectoras y su papel como "células nodrizas" que respaldan la función de otros tipos de células en los testículos sugiere su uso potencial como células neuroprotectoras. El estudio actual examina la capacidad de las células de Sertoli inyectadas en el parénquima de la médula espinal para proteger las neuronas motoras en un modelo de ratón para la esclerosis lateral amiotrófica. Setenta ratones transgénicos que expresan la superóxido dismutasa de Cu-Zn humana mutante (G93A) (SOD1) recibieron una inyección espinal unilateral de células testiculares enriquecidas con Sertoli en el asta ventral L4-L5 (1 × 105 células en total) antes del inicio de los síntomas clínicos .

Un modelo de ratón transgénico con cromosoma artificial bacteriano (BACHD) recientemente desarrollado reproduce las características fenotípicas de la EH, incluida la agregación de proteínas predominantemente asociada al neuropilo y la disfunción motora progresiva con patología neurodegenerativa selectiva. Se ha demostrado que la disfunción motora precede a la neuropatología en ratones BACHD. Por lo tanto, investigamos la progresión de la patología sináptica en células piramidales e interneuronas de la corteza motora superficial de ratones BACHD. Se realizaron registros de pinzamiento de parche de células completas en células piramidales corticales motoras primarias de capa 2/3 e interneuronas de parvalbúmina de ratones BACHD a los 3 meses, cuando los ratones comienzan a demostrar una disfunción motora leve, y a los 6 meses, cuando la disfunción motora es más grave. .

La mutación de la degeneración de la neurona motora (Mnd) provoca una degeneración progresiva de inicio tardío de las neuronas motoras superiores e inferiores en ratones. Después de establecer las condiciones genéticas y ambientales que distinguen los fenotipos de ratones Mnd/Mnd de +/Mnd, Mnd se mapeó en Chr 8 proximal, utilizando retrovirus endógenos como marcadores. La ubicación del mapa se confirmó con marcadores polimórficos vinculados adicionales. Los apareamientos cruzados/intercruzados con la cepa AKR/J, que se usaron para seguir la segregación de los marcadores retrovirales con respecto a Mnd, también revelaron la existencia de un efecto de tiempo. Aproximadamente una cuarta parte de la progenie afectada de Mnd/Mnd F2 mostró enfermedad acelerada. El modelo de ratón Mnd debería permitir el estudio de los mecanismos que afectan el inicio y la progresión de la degeneración neuronal específica en enfermedades neurológicas tanto animales como humanas.

Establecer modelos de células humanas de atrofia muscular espinal (SMA) para imitar fenotipos específicos de neuronas motoras es la clave para comprender la patogénesis de esta enfermedad devastadora. Aquí, desarrollamos un modelo celular muy representativo de AME al eliminar el gen determinante de la enfermedad, la neurona motora de supervivencia (SMN), en células madre embrionarias humanas (hESC). Nuestro estudio con este modelo celular demostró que la eliminación de SMN no interfiere con la inducción neural o la especificación inicial de las neuronas motoras espinales. En particular, el crecimiento axonal de las neuronas motoras espinales se vio significativamente afectado y estas neuronas que imitan la enfermedad degeneraron posteriormente. Además, estos fenotipos de enfermedad fueron causados ​​por la eliminación de SMN de longitud completa (SMN-FL) pero no de SMN-Delta 7 (que carece del exón 7), y eran específicos de las neuronas motoras espinales. La restauración de la expresión de SMN-FL mejoró por completo todos los fenotipos de la enfermedad, incluidos los defectos axonales específicos y la pérdida de neuronas motoras. Finalmente, la caída de SMN-FL condujo a un estrés oxidativo mitocondrial excesivo.

 

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